Пути повышения стабильности лекарственных средств

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой реакционной активностью по отношению к кислороду, чем ЛВ. Точнее говоря, значения окислительно-восстановительных потенциалов у антиоксидантов выше, чем у большинства ЛВ. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют ЛВ от окисления. В качестве антиоксидантов используют натрия гидросульфит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину и др.

Восстановительные свойства многих антиоксидантов обусловлены присутствием или образованием сульфит-ионов. Механизм защитного действия сульфитов сводится к разложению гидропероксидных соединений, образующихся в процессе окисления органических ЛВ. Действие сульфитов при стабилизации связано с их способностью окисляться значительно быстрее, чем стабилизируемое ЛВ. При этом из ЛФ (водный раствор) удаляется кислород. Прямая реакция между сульфит-ионом и кислородом протекает с низкой скоростью, так как молекулы находятся в разных мультиплетных состояниях. Чистые растворы сульфита натрия не окисляются кислородом, но присутствие незначительных количеств ионов меди (10"'3 ммоль/л) значительно ускоряет реакцию. Аналогичное влияние оказывает даже небольшая примесь других ионов металлов.

Для удаления примесей ионов металлов используют различные химические вещества, например комплексообразователи, которые связывают примеси ионов металлов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. В качестве комплексообразователей наиболее часто применяют производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидроксиэтилглицин, инозитфосфорную, лимонную и винную кислоты. С их помощью стабилизируют растворы производных кислоты салициловой, фенотиазина, кислоты изоникотиновой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, витаминов, рентгеноконтрастных и других Л В.

Пролонгировать сроки годности Л С можно добавлением к ним малых количеств стабилизаторов. Подбор необходимого стабилизатора осуществляют эмпирически, поскольку механизм процессов, происходящих под действием стабилизаторов, не всегда исследован. При этом учитывают, что процессы разложения ЛВ зависят как от их химической структуры, так и от влияния различных внешних факторов. Стабилизаторами могут быть неорганические вещества: кальция хлорид, монокалийфосфат (калия фосфат однозамещенный); органические вещества: ацетат натрия, этанол, глицерол, поливиниловый спирт, этиленгликоль, лактоза, глюкоза, мочевина, тиомочевина, метионин, цистеин, лимонная кислота, аскорбиновая кислота. Весьма эффективными стабилизаторами являются органические соединения, в т.ч. лекарственные вещества гетероциклической структуры: поливинилпирролидон, изониазид, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, кофеин, аденозинтрифосфорная кислота.

В решении проблемы химической стабилизации лекарственных средств важное место принадлежит соединениям включения. Они образуются вследствие внедрения молекул одного вещества («гостя») в полости, имеющиеся в кристаллической решетке другого вещества («хозяина»), В зависимости от формы полости соединения включения могут иметь тоннельные, клеточные и слоистые структуры. Соединения включения с клеточным строением полостей называют клатратами. Процесс включения возможен только при соответствии размеров полостей «хозяина» и молекул «гостей». Поэтому для выполнения функций «хозяина» наиболее пригодны мочевина, тиомочевина, циклодекстрины, холевые кислоты, оксифлавоны, целлюлоза и другие вещества, внутренний диаметр молекул у которых 5-10 пм (пикометров) и более. Одно из основных направлений применения соединений включения в фармацевтической практике — возможность получения стабильных композиций ЛВ и пролонгирование сроков их годности.

Важная роль в пролонгировании сроков годности лекарств принадлежит антимикробной стабильности. Ряд ЛВ и особенно Л Ф служат хорошей средой для развития микроорганизмов, среди которых могут быть не только сапрофита, но и патогенные микроорганизмы. Микробному загрязнению способствуют вспомогательные вещества (крахмал, сахара и др.). В общей номенклатуре Л С около 82% выпускаются для неинъекционного введения, в том числе 65% из них для приема внутрь. Они не стерилизуются, не имеют фармакопейных требований по стерильности и готовятся в условиях, не гарантирующих микробиологическую чистоту. Микроорганизмы, в том числе и патогенные, могут быть внесены в ЛС с сырьем, технологической водой, во время фасовки, упаковки, перевозки, при хранении, применении и т.д.