Относительная стабильность полиморфных модификаций и ее влияние на биодоступность лекарственного вещества.

Так как полиморфизм обусловлен различием в расположении молекул в кристаллической структуре, полиморфные модификации одного вещества характеризуются различным запасом свободной энергии.

При постоянных температуре и давлении различие в свободной энергии полиморфных модификаций может быть вычислено следующим образом: ?Gt = RT In [Cs(B)/ Cs (A)]?, где Cs - растворимость полиморфных модификаций А и В при температуре Т. Величина ?Gt в значительной степени связана с силами молекулярного взаимодействия и представляет по существу разность энергий связи.

В заданных условиях полиморфная форма, имеющая наименьшую свободную энергию, является наиболее стабильной, поэтому другие формы будут трансформироваться в нее.

Переход одной полиморфной модификации в другую обязательно сопровождается тепловым эффектом и скачкообразным изменением свойств. Различают монотропные и энантиотропные превращения. Первые необратимы. Для вторых возможны взаимные переходы с изменением температуры, давления, влажности и др. Однако не всегда такой переход осуществляется легко, часто наблюдается задержка превращения, в результате чего одна из модификаций становится термодинамически менее стабильной или метастабильной.

Изменение энтальпии для различных переходов определяется разностью теплот растворения метастабильной (В) и стабильной (А) форм: ?НВ?А = Нs (В) - ?Нs (А). Энтропия перехода полиморфных модификаций при данной температуре Т может быть найдена по уравнению: ?St = (?НВ?А - ?Gt)/T. При температуре перехода ?Gt = 0 выражение упрощается: ?St = ?НВ?А/Т. Следует заметить, что приведенные соотношения выполняются при условии соблюдения закона Генри.

Эти термодинамические уравнения позволяют фармацевту (и/или химику) рационально подходить к созданию пригодной для дальнейшего фармакологического исследования фармацевтической субстанции (отобрать менее энергетически полиморфную форму, получить предварительное представление о ее возможной стабильности).

При кристаллизации твердого тела из раствора или расплава первой образуется наименее устойчивая фаза, которая по величине свободной энергии наиболее близка к раствору (правило В. Оствальда).

Именно поэтому метастабильные модификации обладают меньшим внутренним сцеплением молекул, что выражается в их повышенной растворимости. Растворимость лекарственного вещества в воде представляется наиболее важным его физическим свойством.

Растворение играет роль лимитирующей стадии и абсорбции лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта.

Вот почему именно метастабильные формы вызывают особый интерес при создании фармацевтической субстанции.

Имеется разнообразный арсенал методов и средств, с помощью которых можно затормозить переход метастабильных кристаллических модификаций в стабильные. Повышают устойчивость метастабильных полиморфных форм некоторые вспомогательные вещества, которые, наряду с формообразующими функциями, могут обладать и стабилизирующим действием - метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, натрия альгинат и пропиленгликольальгинат.

Если для превращения одной полиморфной формы в другую требуется малое количество энергии, то в условиях in vivo эти формы легко переходят друг в друга. Поэтому, если вместо одной полиморфной модификации лекарственного вещества применяется другая, его биодоступность не претерпевает существенных изменений.

Вывод

Изученный материал показывает, что биодоступность играет важную роль в создании современного и эффективного препарата. Так же препарат сам по себе может иметь полиморфные модификации, которые могут либо улучшать препарат, либо ухудшать его. Биодоступность важна в фармацевтической науке, так как помогает создавать новые препараты.

Любой фармацевт должен знать биодоступность препаратов с которыми он работает, так как пациенту важно когда подействует препарат как он будет влиять на организм.

Так же важно знать какие препараты друг друга нейтрализуют. Это тоже может влиять на биодоступность препарата. Или сводить на нет весь терапевтический эффект.

Если фармацевт не владеет данного рода информацией, у него могут возникнуть проблемы при замене препаратов при его работе на фармацевтическом производстве. Так же изменение технологического процесса при производстве лекарственного препарата может привести к тому, что могут образовываться полиморфные модификации, не являющиеся задуманным ранее препаратом. Соответственно это уже не тот препарат, который задумывался. Он уже не будет оказывать тот терапевтический эффект, не так будет всасываться или выводиться, или что хуже оказывать много побочных действий.

Поэтому одной из первостепеннейших задач фармацевта производить и отпускать, тот препарат, в котором фармацевт уверен и знает все о препарате.