Механизмы ассоциации HLA с заболеваниями

Исключительный полиморфизм HLA наводит на мысль о существовании ее как своеобразного механизма защиты от агентов чужеродного, в том числе микробного и вирусного происхождения. Вот почему так интенсивно ведется поиск ассоциаций между HLA-антигенами и болезнями. Ранее были сформулированы гипотезы, объясняющие механизмы возможных ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями: молекулярная мимикрия, рецепторная, модификации вирусами HLA-антигенов, а также связи HLA с другими генами, в частности с генами иммунного ответа. Суть этих гипотез в следующем [10].

Согласно рецепторной теории HLA-антигены могут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов, на которых они могут фиксироваться и повреждать клетку. Однако многие ученые предполагают, что под генетическим контролем могут находиться различные этапы взаимодействия вируса с клеткой, начиная от проникновения вируса в клетку и его репликацией и заканчивая трансформацией клетки под влиянием вирусного генома.

Некоторые вирусы (например, вирус кори) могут вызывать заболевание практически у любого человека. Эти данные указывают на то, что антигены системы HLA не являются рецепторами для вирусов.

Согласно теории мимикрии, микроорганизмы в процессе эволюции приобретают в структуре своих оболочек детерминанты, сходные с тканевыми антигенами человека. Это ведет к снижению иммунного ответа макроорганизма на тот или иной микроб или вирус, в результате чего они могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патогенное действие.

Если придерживаться теории мимикрии, то можно ожидать доминантного характера наследования генов, ответственных за восприимчивость к болезни. Семейные исследования заболеваний в большинстве случаев подтверждают это. Однако по ряду заболеваний получены другие результаты.

Ученые, придерживающиеся теории модификации антигенов HLA вирусами, предполагают, что вирус при определенных условиях способен модифицировать антигены системы HLA. Это может иметь место при включении вирусного генома на уровне гена HLA или при его действии на РНК. Отмеченное явление может происходить лишь при избирательной локализации вируса в тканях, например, вируса гепатита B в печени. Эту гипотезу пока нельзя отвергнуть, но и доказать не представляется возможным.

Исследованиями, проведенными на мышах, показано, что гены Н-2 системы сцеплены с генами так называемого иммунного ответа - Ir. Гены этой области контролируют способность индивидуума к развитию иммунного ответа на различные искусственные и естественные антигены, причем этот ответ четко коррелировал с Н-2 гаплотипами. Линии мышей с гаплотипом Н-2b оказались способными давать сильный иммунный ответ на искусственный полипептид, а с гаплотипом Н-2k низкий ответ

В связи с полученными данными возникает вопрос, детерминируют ли иммунный ответ сами гены Н-2 или этот зависит от других генов, тесно сцепленных с ними. По мнению J. van Rood именно гены иммунного ответа являются как бы биологическим эквивалентом специфических вакцин.

Можно полагать, что индивидуумы, у которых отсутствуют гены, определяющие резистентность к какому-либо заболеванию, окажутся восприимчивы к нему, и наоборот. Данные, полученные на животных, можно перенести на человека лишь по аналогии, поскольку пока у людей гены иммунного ответа не обнаружены. Правда, имеются свидетельства об их присутствии в организме человека.