Общее представление о туберкулезе и его ассоциация с различными генетическими факторами

Исследования методом случай-контроль в индонезийской популяции показало ассоциацию туберкулеза с HLA-DR2 и DQw1 (Bothamley 1989), но было не ясно, являлись ли контрольные пациенты местными жителями или нет. А также исследование проводилось лимфоцитотоксическим методом, который подвержен ошибкам.

Российские исследования были направлены на изучение различных аллелей HLA у пациентов с туберкулезом в шести этнических группах (Хоменко 1990). В этих этнических группах были найдены разные ассоциации с туберкулезом, но в пяти из них была найдена четкая ассоциация HLA-DR2 с высоким риском развития туберкулеза и протективный эффект аллеля DR3.

Об ассоциации с DR2 также сообщалось и у тувинских детей (Поспелов 1996). Также сообщалось об увеличении частоты HLA-DR2 и DRw53 у детей с туберкулезом по сравнению со здоровыми детьми, но не по сравнению с детьми с другими хроническими болезнями легких. После коррекции Бонферрони существенной оставалась лишь ассоциация с DRw53.

При использовании более точного метода ПЦР для идентификации одиннадцати подтипов HLA-DR2 (Mehra 1995) была отмечена относительно высокая частота встречаемости DRB1*1501 у пациентов с туберкулезом по сравнению с контролем (р<0,05); в последующем сообщалось о том, что в той же группе была обнаружена относительно высокая частота встречаемости DR2 у пациентов с туберкулезом (Rajalingam 1996) по сравнению с контролем (Pc = 0,029, RR=1,8) и более сильная ассоциация при отсутствии лечения с обширным туберкулезом (Pc = 0.0001), но никакой ассоциации с определенным подтипом DR. Недавние исследования сообщают об ассоциации HLA-DRB1*1501 с туберкулезом в Индии (Sriram 2001) и Мексике (OR~8) (Teran-Escandon 1999), и более быстрым началом болезни, вызванной M. avium, у американских пациентов с ВИЧ (LeBlanc 2000). Ассоциация HLA-DR2 с легочным туберкулезом не была найдена в исследовании методом случай-контроль в Южной Индии (Sanjeevi 1992), у афро-американцев (Hwang 1985), в Гонконге (Hawkins 1988), Египте (Hafez 1985), Мексике и Америке (Cox 1988), Камбоджи (Goldfeld 1998) и семейном анализе Северной Бразилии (Blackwell 1998). Трудно собрать всю информацию об ассоциациях с HLA-DR2 и DRB1*1501 воедино. Различия могли быть связаны с этнической картиной, многократностью исследований или самим проектом исследования.

В отличие от сомнительных ассоциаций с DR2 в сельской Камбоджи (Goldfeld 1998) была найдена четкая ассоциация HLA-DQB1*0503 с туберкулезом (р=0,005), ассоциаций с аллелями DR2 и TNF-α обнаружено не было. Исследование было проведено в двух стадиях с отдельными группами пациентов. Во время первой стадии исследования было проверено большое количество аллелей, но ассоциации была обнаружена только с HLA-DRB1*0503. Во время второй стадии исследования проверялся только этот подтип HLA. Кроме того, контролем служили пациенты того же госпиталя, только с незначительными болезнями, поэтому они, скорее всего, являлись представителями той же популяции. Поскольку в данной популяции туберкулез широко распространен, аллель DQ связан не с восприимчивостью к инфекции, а с развитием клинических стадий болезни (Goldfeld 1998).

Ассоциация специфической аллели HLA-DQB1*503 с прогрессивным туберкулезом особенно интересна в связи с тем, что DQB1*503 аллель кодирует изменения в аминокислотной позиции 57 β-цепочки (β57), которая влияет на связывание антигена в кармане Р9 молекулы DQ.

DQB1*503 аллель, которая является частью DQ1 серологической специфичности, кодирует отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту в β57 вместо обычной незаряженной и гидрофобной аминокислоты валина. МНС-ограниченная презентация пептидов макрофагами, инфицированными микобактериями может быть изменена у пациентов, которые экспрессируют этот специфический Р9 карман. Отрицательно заряженный Р9-связывающий карман может связывать антигены туберкулезных бактерий менее эффективно или выявляется слабый иммуногенетический ответ.

В последующих исследованиях прогрессирование туберкулеза было связано с гомозиготностью других аллелей HLA-DQB с аспарагиновой кислотой в позиции 57: DQB1*0301, 0303; DQB1*04 (-0401, 0402); DQB1*0503; DQB1*0601,-0602,-0603. По сравнению с аллелью HLA β 57-Ala презентация пептида ESAT-6 HLA β 57-Asp приводит к меньшей продукции IFN-γ CD4+ т-клетками у пациентов с туберкулезом (Delgado 2006).41 аллель HLA-DQB1*0503 был найден среди пациентов с туберкулезом, но аллель не был найден ни у одного из 107 туберкулин-положительных контрольных людей. Этот аллель не ассоциирован с туберкулезом в других популяциях, поэтому считается специфичным для жителей Камбоджи. Однако исследование пациентов в вендской популяции в Южной Африке (Lombard 2006) показало ассоциацию туберкулеза с другими β 57-Asp гаплотипами, идентифицированными в исследовании на пациентах из Камбоджи, DRB1*1302-DQB1*0602, DRB1*1302-DQB1*0603, DRB1*1101-1121-DQB1*0301-0304 и DRB1*1101-1121-DQB1*05. Семь других исследований также доказали ассоциации некоторых из этих гаплотипов с восприимчивостью к туберкулезу (Dubaniewicz 2000, Dubaniewicz 2005, Goldfeld 1998, Kim 2005, Pospelova 2005, Teran-Escandon 1999, Wang 2001), тогда как три других исследования показали защитный эффект гаплотипов (Dubaniewicz 2005, Vejbaesya 2002, Wang 2001).